Um 450 wird möglicherweise ein erster Bischof von Sisteron genannt. Eine Kathedrale wurde auf einem römischen Friedhof wohl über einem verehrten Grab gegründet. Über die frühen Bauten ist nichts bekannt. Anfang des 9. Jahrhunderts kommt zum bestehenden Marienpatrozinium das des Märtyrers Thyrsus hinzu (Reliquien?), möglicherweise verbunden mit Neu- oder Umbauten. Der heutige dreischiffige Bau mit drei Apsiden entstand ab 1160 und ist im Kern erhalten.

Vers 450, un premier évêque de Sisteron est peut-être mentionné. Une cathédrale fut fondée sur un cimetière romain, probablement au-dessus d'une tombe vénérée. On ne sait rien des premiers édifices. Au début du IXe siècle, le patronage de Marie est complété par celui du martyr Thyrsus (reliques ?), peut-être en lien avec des constructions ou des transformations. L'édifice actuel à trois nefs et trois absides a été construit à partir de 1160 et a été conservé.